Il rimodellamento del glioblastoma dei circuiti neurali umani riduce la sopravvivenza

Mar 31, 2023

Natura volume 617, pagine 599–607 (2023) Citare questo articolo

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I gliomi si integrano sinapticamente nei circuiti neurali1,2. Precedenti ricerche hanno dimostrato interazioni bidirezionali tra neuroni e cellule di glioma, con l'attività neuronale che guida la crescita del glioma1,2,3,4 e i gliomi che aumentano l'eccitabilità neuronale2,5,6,7,8. Qui abbiamo cercato di determinare in che modo i cambiamenti neuronali indotti dal glioma influenzano i circuiti neurali alla base della cognizione e se queste interazioni influenzano la sopravvivenza del paziente. Utilizzando registrazioni cerebrali intracraniche durante compiti linguistici di recupero lessicale in esseri umani svegli insieme a biopsie di tessuto tumorale sito-specifico ed esperimenti di biologia cellulare, abbiamo scoperto che i gliomi rimodellano i circuiti neurali funzionali in modo tale che le risposte neurali rilevanti per il compito attivano la corteccia infiltrata dal tumore ben oltre le regioni corticali. che vengono normalmente reclutati nel cervello sano. Le biopsie mirate al sito provenienti da regioni all'interno del tumore che mostrano un'elevata connettività funzionale tra il tumore e il resto del cervello sono arricchite per una sottopopolazione di glioblastoma che mostra un fenotipo sinaptogeno e neuronotrofico distinto. Le cellule tumorali provenienti da regioni funzionalmente connesse secernono il fattore sinaptogeno trombospondina-1, che contribuisce alle interazioni differenziali neurone-glioma osservate nelle regioni tumorali funzionalmente connesse rispetto alle regioni tumorali con connettività meno funzionale. L'inibizione farmacologica della trombospondina-1 utilizzando il farmaco approvato dalla FDA gabapentin diminuisce la proliferazione del glioblastoma. Il grado di connettività funzionale tra il glioblastoma e il cervello normale influisce negativamente sia sulla sopravvivenza del paziente che sulle prestazioni nei compiti linguistici. Questi dati dimostrano che i gliomi di alto grado rimodellano funzionalmente i circuiti neurali nel cervello umano, il che promuove la progressione del tumore e compromette la cognizione.

I tumori cerebrali maligni come i glioblastomi esistono nel contesto di complessi circuiti neurali. L'attività neuronale promuove la crescita del glioma attraverso la segnalazione paracrina (neuroligina-3 e fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF)) e l'AMPAR (recettore dell'acido propionico α-ammino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolo) mediata da sinapsi elettrochimiche eccitatorie1 ,2,3,4.

Allo stesso modo, i glioblastomi influenzano i neuroni, inducendo ipereccitabilità neuronale attraverso la secrezione di glutammato non sinaptico e fattori sinaptogeni5,6 e riducendo gli interneuroni inibitori7. Oltre ai modelli preclinici, abbiamo precedentemente dimostrato in pazienti svegli e a riposo che la corteccia infiltrata dal glioblastoma mostra una maggiore eccitabilità neuronale2. I meccanismi attraverso i quali i glioblastomi mantengono la capacità di interagire con i circuiti neuronali e alterare la funzione corticale rimangono non completamente compresi9. Decifrare i processi attraverso i quali i gliomi rimodellano i circuiti neurali potrebbe scoprire vulnerabilità terapeutiche per questi tumori cerebrali letali. Per colmare queste lacune nella conoscenza, abbiamo eseguito un'elettrofisiologia intraoperatoria mentre i pazienti erano impegnati in compiti linguistici: abbiamo analizzato i potenziali di campo locale nella corteccia infiltrata dal glioblastoma durante l'inizio del linguaggio, determinato la decodificabilità delle risposte neurali e rivelato i fattori biologici dell'arricchimento sinaptico nelle cellule di glioblastoma (Extended Dati Fig. 1 e tabelle supplementari 1 e 2).

I glioblastomi e altri gliomi ad alto grado interagiscono con elementi neurali, determinando cambiamenti a livello cellulare e di rete10,11,12,13. Mentre i neuroni all'interno del cervello infiltrato dal glioblastoma sono ipereccitabili a riposo, l'entità dell'ipereccitabilità neuronale specifica per il compito e la capacità di estrarre caratteristiche neurali dalla corteccia infiltrata dal glioma rimangono poco chiare. Per esaminare l'attività neuronale specifica del compito cognitivo dalla corteccia infiltrata dal glioblastoma, abbiamo selezionato una coorte di pazienti adulti con tumori che proiettano corticamente nella corteccia prefrontale laterale (LPFC; Dati estesi Fig. 2a). Gli elettrodi per l'elettrocorticografia (ECoG) sono stati posizionati sulla corteccia infiltrata dal tumore e di aspetto normale. I segnali ECoG filtrati tra 70 e 110 Hz sono stati utilizzati per l'analisi della potenza della banda gamma alta (HGp), che è fortemente correlata ai picchi della popolazione neuronale locale14,15 ed è aumentata dall'ipereccitabilità corticale16. I dati spettrali hanno dimostrato una chiara separazione delle frequenze tra gli elettrodi tumorali e non tumorali (Fig. 1a e Dati estesi Fig. 3a).